Блог по ревматологии
Новое и актуальное в лечении заболеваний соединительной ткани и опорно-двигательного аппарата
image-13-_1

На Конгрессе EULAR’2016 был вновь представлен для обсуждения широкий круг вопросов, включая клинические инновации и достижения фундаментальной науки. Центральными направлениями работы конгресса были стендовые доклады и стендовые туры с организацией интерактивных обсуждений между участниками. Предполагается, что встреча в Лондоне будет способствовать дальнейшему укреплению репутации конгрессов EULAR как самого инновационного и информативного места для проведения клинических исследований для практикующего врача. А элегантность столицы Великобритании с ее архитектурными памятками, галереями, театрами и атмосферой обеспечила отличный фон для клинических обменов, международных коллабораций и налаживания дружеских отношений.

В этом году в рамках конгресса было представлено более 4 тыс. тезисов участников из более чем 90 стран мира. Из них 56% были приняты для представления и еще 27% – для публикации. 314 представленных тезисов были приняты в качестве устных выступлений; организовано более 200 сессий и стендовые туры с 350 докладчиками. 10 сессий были посвящены проблемам пациентских организаций и в целом работе с пациентами, 11 сессий – социальным проблемам в ревматологии, 13 сессий было проведено для организаторов здравоохранения и младших специалистов, кроме того, состоялись 5 заседаний общественной организации PARE (People with Arthritis / Rheumatism in Europe). Научная программа включала также WIN- и HOT-сессии, сфокусировав внимание на различных аспектах современного развития клинической науки (WIN-session) и новейших достижениях в ежедневной практике ревматологов (HOT-session). Организовано также 32 научных сателлитных симпозиума, которые поддержали фармацевтические компании.

На церемонии открытия Конгресса Президент EULAR профессор Gerd R. Bur­mester (Германия) наградил исследователей за новейшие разработки и инновации в ревматологии. Награды EULAR получили лучшие экспериментальные работы и клинические исследования.
• Gulsah Akdemir (Нидерланды) – 5-летняя оценка лечения пациентов с ревматоидным артритом (РА) и недифференцированным артритом на основании шкалы активности (DAS) продемонстрировала одинаковые ­результаты в достижении ремиссии (старт терапии с ­метотрексата и высокой дозы глюкокортикоидов (ГК) с последующим снижением) – в среднем в течение 4 мес пациенты достигли DAS 1,6; а пациенты с недифференцированным артритом достигали ремиссии со свободой от заболевания.
• Xenofon Baraliakos (Германия) – обнаружил (путем проведения магнитно-резонансной томографии – МРТ и костной биопсии), что жировые и воспалительные клетки обусловливают и формируют жировую инфильтрацию и повреждение кости, а также симптомы отека костного мозга (согласно данным МРТ) у больных с давним анкилозирующим спондилитом (АС).
• Lindsay Megan Belvedere (Канада) – продемонстрировала, что внедрение стратегии ранней диагностики и лечения пациентов с гигантоклеточным артериитом привело к значительному снижению смертности от этого заболевания в Канаде в 2005-2014 гг. по сравнению с 1997-2004 гг. Смертность в течение 1997-2004 гг. составляла 373,7 случая на 1000 человеко-лет, в 2005-2015 гг. – 87,5 случая на 1000 человеко-лет.
• Raquel Campanilho-Marques (Португалия) – получила награду за крупнейшее исследование по изучению эффективности и безопасности ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО) α в лечении большой когорты пациентов с ювенильным дерматомиозитом (66 ­пациентов). Средняя продолжительность лечения – 2,76 года; было зафиксировано значительное улучшение состояния кожи и мышц.
• Uta Kiltz (Германия) – получила награду за валидацию и оценку достоверности индекса здоровья ASAS как надежного и воспроизводимого показателя оценки тяжести спондилоартрита (СпА). 17 вопросов анкеты здоровья были разработаны для измерения функционирования и здоровья больных с СпА с целью более четкого определения воздействия болезни у этих пациентов. Оценку прошли 1548 больных с СпА в 33 центрах в 23 странах.
• Athimalaipet Ramanan (Великобритания) – награжден за представленные доказательства превосходства комбинации адалимумаб + метотрексат по сравнению с монотерапией метотрексатом при лечении ювенильного идиопатического артрита (ЮИА), ассоциированного с увеитом. Исследование было прекращено досрочно, после того как в ходе промежуточного анализа было продемонстрировано 75% снижение риска неудач на фоне применения адалимумаба с метотрексатом по сравнению с монотерапией метотрексатом.
• Sungsin Jo (Южная Корея) – получил награду за серию работ, в которых показано, что блокирование ИЛ-23 уменьшает эндоплазматический стресс, активность остеобластов и экспрессию ИЛ-23 на человеческих остеобластах у пациентов с АС. Цель проведенного исследования – предотвратить прогрессирование костных анкилозов при АС путем влияния на функцию остеобластов. Активность остеобластов и экспрессия фактора транскрипции (RUNX2), связанного с дифференцировкой остеобластов, были значительно снижены с помощью блокаторов ИЛ-23, но не ­ингибиторов ФНОα.
• Amity Roberts (Великобритания) – награжден за изучение однонуклеотидного полиморфизма ИЛ-23R, что может влиять на ­количество клеток Th1 и, таким образом, воздействовать на восприимчивость к АС. Этот полиморфизм был обнаружен в области между IL23R и IL12RB2. Лица с «аллелью риска» для АС имели большее количество ИФγ-секретирующих Th1, чем здоровые.
Michal Rudnik (Швейцария) – установил, что моноциты периферической крови у пациентов с системным склерозом и миокардиальным фиброзом способны вызывать дифференциацию миофибробластного фенотипа и достигать активации клеток через различную экспрессию микроРНК. Целью исследования было выяснить роль специфических микроРНК как регуляторов функции иммунных клеток в патофизиологии вовлечения сердца у пациентов с системным склерозом.
• Grant Schulert (США) – описал, каким образом микроРНК регулируют ИЛ-10-индуцированную экспрессию CD163 человеческих макрофагов при системном варианте ЮИА. Ученый показал, что CD163 (hemoglobin scavenger receptor) служит в качестве маркера активированных моноцитов и макрофагов у детей с активным системным ЮИА и характеризует появление синдрома активации макрофагов.
• Martijn van den Bosch (Нидерланды) – продемонстрировал роль белка WISP1, который активируется каноническим путем Wnt, в развитии патологических симптомов при остеоартрите (ОА).
• Matteo Vecellio (Великобритания) – награжден за идентификацию однонуклеотидного полиморфизма (SNP, rs4265380) гена RUNX3, который имеет специфический эффект на транскрипционную ­регуляцию моноцитов, потенциально определяющих терапевтические мишени для лекарственных воздействий при АС.
Однако Конгресс в Лондоне запомнится, скорее всего, презентацией рекомендаций, которые либо обновлены, либо впервые увидели свет. Итак, на Конгрессе EULAR’2016 были представлены:
• классификационные критерии артралгий, клинически подозреваемых как РА;
• обновленные рекомендации EULAR (2016) по ведению пациентов с ранними ­артритами;
• обновленные рекомендации EULAR (2016) по лечению РА синтетическими и био­логическими болезнь-модифицирующими препаратами;
• обновленные рекомендации ASAS/EULAR по ведению пациентов с аксиальным СпА;
• обновленные рекомендации EULAR (2008) по ведению пациентов с фибромиалгией;
• обновленные рекомендаций EULAR (2008) по ведению пациентов с болезнью Бехчета;
• рекомендации EULAR/ERA-EDTA по ведению пациентов с АНЦА-ассоциированными васкулитами (ААВ);
• рекомендации EULAR/EFORT по профилактике и лечению остеопоротических переломов у лиц старше 50 лет;
• рекомендации EULAR по ведению пациентов с кардиоваскулярным риском при РА и других воспалительных артропатиях;
• рекомендации EULAR по планированию семьи, репродуктивной помощи, гестации, родам и менопаузе у пациентов с системной красной волчанкой и антифосфолипидным синдромом;
• рекомендации EULAR по лечению системного склероза;
• обновленные рекомендации EULAR по диагностике и лечению подагры;
• рекомендации EULAR по выбору противоревматических препаратов до беременности,
во время беременности и грудного вскармливания.
Чрезвычайно важными с клинических позиций являются классификационные критерии артралгий, клинически подозреваемых как РА.

На Конгрессе был представлен черновой вариант данных критериев. Как известно, РА развивается в несколько этапов, в том числе выделяют фазу артралгии без клинически явного артрита. Эта фаза не определена с точки зрения специфических симптомов и затрудняет соответствующее разграничение пациентов. Клинический опыт является ценным инструментом для выявления пациентов с артралгиями, подверженных риску развития РА. Целевая группа EULAR по созданию классификационных критериев артралгий, клинически подозреваемых как РА, включала 18 ревматологов, 2 пациентов, 3 специалистов в области медицины из разных стран Европы.

Первоначально было отобрано 55 симптомов, которые после статистического анализа оформлены в 16 важных дифференциальных признаков. Наличие именно этих признаков может указать, что артралгия является клинически значимой с позиций развития РА:
• недавнее начало  (продолжительность артралгий <1 года);
• локализация симптомов в пястно-фаланговых суставах;
• локализация симптомов в плюсне-фаланго­вых суставах;
• локализация симптомов в нескольких группах мелких суставов;
• симметричность симптомов;
• 4-10 суставов с симптомами;
• утренняя скованность длительностью ≥60 мин;
• наибольшая выраженность симптомов в утреннее время суток;
• улучшение симптомов на протяжении дня;
• увеличение количества болезненных суставов с течением времени;
• наличие у пациента в анамнезе эпизодов набухших мелких суставов кистей рук;
• трудности при сжатии кисти в кулак;
• локальная болезненность при обследовании вовлеченных в процесс суставов;
• наличие родственников первой степени родства с РА;
• положительный тест сжатия пястно-­фаланговых суставов;
• положительный тест сжатия плюсне-­фаланговых суставов.
Позже были отобраны 7 основных критериев, на которых может базироваться клиническая и дифференциальная диагностика в случае возникновения артралгии без проявлений артрита (табл. 1). Данные симптомы со значительно большей частотой встречаются у пациентов с артралгией, клинически подозреваемой как РА. Чувствительность выделенных критериев (>90%): ≥3 критериев. Специфичность выделенных критериев (>90%): ≥4 критериев.

54_2

На Конгрессе также был озвучен первый вариант обновленных рекомендаций EULAR (2008) по ведению болезни Бехчета. Первые рекомендации по ведению и лечению таких пациентов были опубликованы в 2008 г. Необходимость обновления рекомендаций связана с накоплением новых данных о роли и эффективности ингибиторов ФНО в лечении болезни Бехчета. Если ранее они рекомендовались только пациентам с резистентным течением болезни, то согласно данным рекомендациям ингибиторы ФНО (инфликсимаб, этанерцепт) показаны как стартовое лечение в определенных клинических ситуациях. Установлено также место нового препарата апремиласта (Отезла) – селективного ингибитора фосфодиэстеразы; обсуждается роль и место ингибиторов ИЛ-1 и ИЛ-6, а также антикоагулянтов. Целевая группа планирует опубликовать обновленные рекомендации в журнале Annals of the Rheumatic Diseases до конца 2016 г.

Прозвучали также обновленные рекомендации по ведению ААВ. Гранулематоз с полиангиитом (гранулематоз Вегенера), микроскопический полиангиит и эозинофильный гранулематоз (синдром Чарга-Стросс) традиционно относят к группе васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ANCA, АНЦА). Распространенность этих васкулитов в мире оценивается в 46-184 случая на 1 млн населения. Предыдущие рекомендации в отношении васкулитов сосудов мелкого и среднего калибра были опубликованы в 2008 г. Как отметил доктор Макс Йейтс, представляя последние обновленные рекомендации, данное руководство разработано совместно с Евро­пейской почечной ассоциацией и Европейской ассоциацией по диализу и трансплантации (ERA-EDTA). Основой для пересмотра стали последние достижения в ведении таких пациентов: за последние 5 лет было опубликовано 1691 исследование, посвященное проблеме ААВ, а также обнадеживающие положительные результаты исследований ритуксимаба.

В 15 новых рекомендаций включены положения относительно ведения и наблюдения пациентов, обязательности проведения ­биопсии для подтверждения не только диа­гноза, но и рецидива болезни, использования ГК совместно с иммуносупрессивной терапией, рекомендации по индукции и поддержанию ремиссии, оценке сопутствующих заболеваний, информировании пациента о природе, преимуществах и рисках терапии.

1. Рекомендуется, чтобы ведение пациентов с AAВ проводилось в тесном сотрудничестве с экспертными центрами по лечению васкулитов.
2. Положительный результат биопсии однозначно подтверждает диагноз васкулита; рекомендуется проведение биопсии для установления диагноза и дальнейшей оценки у пациентов с подозрением на наличие рецидивирующего васкулита.
3. Для индукции ремиссии в случае нового органоугрожающего поражения или жизнеугрожающего ААВ рекомендуется терапия с сочетанием ГК и циклофосфамида либо ритуксимаба.
4. Для индукции ремиссии в случае орган-неугрожающего ААВ рекомендуется терапия с применением комбинации ГК и метотрексата либо микофенолата
мофетила.
5. В случае рецидива с органоугрожающим или жизнеугрожающим поражением рекомендуется терапия, как в случае нового заболевания, с комбинацией ГК и циклофосфамида или ритуксимаба.
6. Вопрос о проведении плазмафереза следует рассматривать для пациентов с ААВ и уровнем сывороточного креатинина ≥500 ммоль/л (5,7 мг/дл) в случае быстропрогрессирующего гломерулонефрита при новом эпизоде заболевания или его рецидиве. Плазмаферез может также рассматриваться для лечения тяжелых форм диффузного геморрагического альвеолита.
7. Для поддержания ремиссии рекомендуется лечение с помощью комбинации низких доз ГК и либо азатиоприна, либо ритуксимаба, либо метотрексата или микофенолата мофетила.
8. Рекомендуется продолжение терапии, направленной на поддержание ремиссии при ААВ, не менее 24 мес после индукции стойкой ремиссии.
9. Для пациентов с AAВ, резистентных к индуцирующей ремиссию терапии, рекомендуется переход с циклофосфамида на ритуксимаб или с ритуксимаба на циклофосфамид.
Эти пациенты должны наблюдаться в тесном сотрудничестве со специалистами экспертных центров для дальнейшей оценки и подачи потенциальной заявки на участие в клинических испытаниях.
10. Решение об изменениях в лечении ААВ должно базироваться на структурированном клиническом обследовании, а не на определении АНЦА.
11. Рекомендуется исследование причин стойкой необъяснимой гематурии у пациентов, предварительно получавших циклофосфамид.
12. Поскольку после лечения ритуксимабом была отмечена гипоиммуноглобулинемия, рекомендуется тестирование с определением сывороточного уровня иммуноглобулина перед каждым курсом ритуксимаба у пациентов с рецидивирующей
инфекцией.
13. Рекомендуется проведение периодической оценки сердечно-сосудистого риска у пациентов с AAВ.
14. Рекомендуется предоставлять пациентам с AAВ четкую понятную вербальную информацию о природе их болезни, вариантах лечения, побочных эффектах, а также о краткосрочных и долгосрочных прогнозах.
15. Рекомендуется после фазы индукции ремиссии оценить у пациентов с ААВ степень влияния сопутствующих заболеваний на течение васкулита. Пациентам должны быть даны четкие рекомендации относительно дополнительных методов обследования и лечения коморбидных состояний.
На рисунке 1 представлен алгоритм ведения васкулитов, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (ААВ).

54_3

На Конгрессе EULAR также были представлены новые рекомендации, посвященные особенностям применения противоревматических препаратов в период беременности и лактации. Ранее несколькими организациями были также пересмотрены и приняты рекомендации по лечению аутоиммунных заболеваний у женщин ­репродуктивного возраста. У пациенток с ревматическими заболеваниями наблюдается повышенный риск осложненного течения беременности, что необходимо разъяснять перед планированием рождения ребенка. Ведение такой беременности требует тесного сотрудничества специалистов из разных областей медицины для дифференциальной диагностики физиологических и патологических изменений в организме женщины и подбора адекватного лечения. Стабильное течение и оптимальный контроль заболевания у беременных преимущественно достигаются при низкой активности патологии в течение 6 мес до момента зачатия. Именно в этот период рекомендуется тщательное дообследование пациентки; следует обращать особое внимание на поражение почек, сердечно-сосудистой, дыхательной системы, щитовидной железы, что может быть обусловлено как коморбидными состояниями, так и системными проявлениями ревматических заболеваний, и может негативно влиять на течение беременности. Терапия ревматических заболеваний, проводимая в том числе до наступления беременности, может потенциально влиять на фертильность. Такие препараты, как ГК, колхицин, азатиоприн, микофенолата мофетил, лефлуномид, ингибиторы ФНО или блокатор CD20 ритуксимаб, не вызывают нарушения гаметогенеза, а метотрексат может обусловливать олигоспермию у мужчин в период приема. В последнее время появились данные о том, что длительное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) негативно влияет на фертильность, уменьшая количество овуляций.

Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration – FDA) определило разделение основных лекарственных средств на 5 категорий для условного обозначения риска развития тератогенного эффекта (табл. 2). В идеале метотрексат, ­циклофосфамид и микофенолата мофетил следует отменить у женщин и мужчин по крайней мере за 3-6 мес до зачатия и заменить на более безопасную базисную терапию. Плод наиболее уязвим к воздействию тератогенных факторов в период органогенеза (15-60 дней после зачатия), когда могут развиваться анатомические дефекты органов, несовместимые с дальнейшей жизнедеятельностью. Примерно с 11-й недели беременности плод становится более резистентным к действию токсичных веществ, поэтому неблагоприятные эффекты лекарственных средств ассоциируются в большей степени с функциональными нарушениями и задержкой внутриутробного развития. Из всего перечня противоревматических препаратов наименьшее тератогенное влияние оказывают ГК, гидроксихлорохин, азатиоприн, сульфасалазин, внутривенный иммуноглобулин и колхицин. Эти препараты не следует отменять из соображений повышения вероятности зачатия, поскольку они могут быть эффективными для предотвращения обострения болезни в период беременности. В случае неэффективности азатиоприна как альтернативного терапевтического средства можно рассматривать вопрос о назначении циклоспорина или такролимуса – именно эти препараты можно применять без существенного риска для плода.

55

Безусловно, центральным предметом обсуждения в рамках Конгресса был РА, ­которому было посвящено, пожалуй, наибольшее количество секций и заседаний. Но главным событием стало представление обновленных рекомендаций EULAR (2016) по лечению РА синтетическими и биологическими препаратами болезнь-модифицирующей терапии. Последние обновления 2013 г. заканчивались словами: «мы будем внимательно следить за развитием событий в этой области и ожидать, что еще одно обновление может потребоваться уже через 2-3 года». Прошло 3 года, и научному миру представлено новое обновление рекомендаций. Презентуя эти обновления, профессор Джозеф Смолен (Австрия) отметил, что по сравнению с предыдущими руководствами в данном обновлении представлены более четкие рекомендации по использованию ГК; подчеркивается, что биологические болезнь-модифицирующие препараты (bDMARDs) в обязательном порядке следует сочетать с традиционными синтетическими болезнь-модифицирующими препаратами (csDMARDs), прежде всего с метотрексатом, а не в качестве монотерапии; тактика лечения унифицирована для всех пациентов: с различной длительностью заболевания, леченными и не леченными csDMARDs и bDMARDs; указано, что для стратификации рисков и групп пациентов необходимо использовать прогностические факторы. В целевую группу по разработке рекомендаций вошли ревматологи со всего мира, специалисты в области здравоохранения, представители пациентских организаций. Рекомендации состоят из 4 принципов и 12 рекомендаций и определяют цели и подходы к лечению до достижения цели (treat-to-target).

1. Терапию DMARDs следует начать как можно раньше после постановки диагноза РА.
2. Лечение должно быть направлено на достижение цели – стойкой ремиссии или низкой активности заболевания у каждого пациента.
3. Мониторинг должен быть частым при активном заболевании (каждые 1-3 мес); при отсутствии каких-либо улучшений через 3 мес после начала лечения или если цель не была достигнута на 6-м месяце, терапия должна быть скорректирована.
4. Метотрексат должен быть частью первой лечебной стратегии у пациентов с РА. В нескольких рандомизированных клинических исследованиях (tREACH, Care-RA) показано, что монотерапия метотрексатом в сочетании с ГК не менее эффективна, чем комбинация csDMARDs + ГК, но обладает лучшей безопасностью.
5. У пациентов с противопоказаниями к метотрексату (или ранней непереносимостью) сульфасалазин или лефлуномид следует рассматривать как часть первой стратегии лечения.
6. Вопрос о краткосрочном применении ГК должен быть рассмотрен при старте или изменении схем приема csDMARDs, при различных режимах, дозах и путях введения, но их дозы должны быть ­снижены настолько быстро, насколько это возможно клинически. Существует много стратегий лечения ГК, такие как назначение пероральной низкодозовой или среднедозовой терапии, единичной внутримышечной инъекции или единичного внутривенного введения; при последних двух подходах, как правило, назначают более низкие суммарные дозы.
7. Если цель лечения не достигается при использовании первой стратегии терапии csDMARD, в отсутствие негативных прогностических факторов, должны быть рассмотрены другие csDMARDs.
8. Если цель лечения не достигается при применении первой стратегии терапии csDMARD, при наличии плохих прогностических факторов следует рассматривать вопрос о добавлении bDMARD или таргетных синтетических DMARD – tsDMARD (А); настоящей практикой рекомендуется начало терапии bDMARD.
9. bDMARDs и tsDMARDs должны комбинироваться с csDMARD; у пациентов, которые не могут использовать csDMARDs как компонент терапии, ингибиторы ИЛ-6 и tsDMARD могут иметь некоторые преимущества по сравнению с другими bDMARDs. В отличие от доступных для обновления данных 2013 г. база данных в отношении тофацитиниба была расширена за счет долгосрочных исследований, которые не выявили новые проблемы безопасности. Также была завершена III фаза испытания другого ингибитора Янус-киназы (JAK) – барицитиниба, который продемонстрировал значительную эффективность (также по сравнению с ингибиторами ФНО) без выявления новых проблем безопасности.
10. В случае неэффективности терапии bDMARD или tsDMARD может быть рассмотрен вопрос о назначении лечения с использованием других bDMARD или tsDMARD; если терапия одним ингибитором ФНО претерпела неудачу, пациенты могут получить еще один из ингибиторов ФНО или агент с другим механизмом действия.
11. Если пациент находится в состоянии постоянной ремиссии после снижения дозы/отмены ГК, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы bDMARDs, особенно в случае лечения в сочетании с csDMARDs.
12. Если пациент находится в состоянии постоянной ремиссии, можно рассмотреть вопрос о снижении дозы.
Большое внимание на Конгрессе также было уделено базисным болезнь-модифицирующим препаратам (DMARDs), прежде всего метотрексату, который сегодня рассматривается как «якорный» препарат в лечении РА и воспалительных артропатий. Метотрексат занимает ведущее место в лечебных стратегиях у пациентов с РА. И хотя точный механизм действия метотрексата окончательно не выяснен, клинические преимущества препарата четко определены; его место четко установлено в рекомендациях EULAR и ACR как «якоря» для лечения РА. Метотрексат является частью первой стратегии у пациентов с РА. Препарат подтвердил свои преимущества при комбинировании с биологическими болезнь-модифицирующими препаратами (bDMARDs), демонстрируя клинические и рентгенографические улучшения, кроме того, известно несколько механизмов синергетического влияния метотрексата на кинетику биологических препаратов. Многие исследователи акцентировали внимание на необходимости достижения и применения максимально эффективной дозы метотрексата для получения клинических и рентгенологических преимуществ. Так, старт приема метотрексата с дозы 25 мг/нед или быстрая эскалация дозы по 5 мг/мес до 25-30 мг/нед ассоциируются с более высоким клиническим ответом в сравнении с применением доз 5-15 мг/нед или медленной эскалацией. Также в нескольких исследованиях было продемонстрировано, что только 37% пациентов, получавших метотрексат в дозе >15 мг/нед, требовали перевода на биологическую терапию (рис. 2). Таким образом, использование низких доз метотрексата не обеспечивает клинических преимуществ, увеличивает период достижения ремиссии, а также создает условия для раннего перевода пациентов на биологическую терапию.

56

Отмечено также, что применение парентерального меторексата способствует уменьшению количества побочных эффектов, прежде всего со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), улучшает биоусвоение и имеет лучший фармакокинетический профиль. Предложено переключение на парентеральный (подкожный) метотрексат в случае недостаточной эффективности пероральной формы или же при невозможности достижения оптимальной дозы препарата 25 мг/нед.

В докладе Джейми Серганта (Велико­британия) была предложена модель ответа пациентов с РА на лечение метотрексатом, а также определены факторы, определяющие ­недостаточный ответ на лечение. Критериями хорошего ответа считалось достижение DAS28 на 6-м месяце лечения ≤3,2 и снижение DAS28 по сравнению с исходным к 6-му месяцу терапии более, чем 1,2. Среди многочисленных негативных факторов (изначально было выделено 12), определяющих ответ на лечение метотрексатом, выделены наиболее значимые: индекс массы тела, курение, изначально высокая активность болезни по DAS и депрессия/сниженное настроение.

Профессор Бернар Комбе (Франция) представил обновленные рекомендации EULAR по ведению ранних артритов. В их создании принимали участие 20 ревматологов из 12 европейских стран, пациенты и организаторы здравоохранения. Предыдущие рекомендации были представлены в 2007 г. В обновленных рекомендациях предложено 4 общих принципа и 10 подходов к ведению пациентов с ранними артритами.

Основополагающими принципами являются следующие.
А. Контроль раннего артрита должен быть направлен на улучшение наблюдения (ухода) и базироваться на принятии совместного решения пациентом и ревматологом.
В. Ревматолог является тем специалистом, который должен оказать первичную медицинскую помощь пациентам с ранним артритом.
С. Окончательный диагноз у пациентов с ранним артритом должен быть ­установлен только после тщательного сбора анамнеза и клинического обследования, также необходимо подтверждение лабораторными данными и результатами дополнительных исследований.

Представлены следующие рекомендации.
1. Пациенты с артритом (припухлость суставов, ассоциированная с болью или скованностью) в течение 6 нед от начала симптомов должны быть обследованы ревматологом.
2. Клиническое обследование является методом выбора для установления диагноза артрита, что может быть подтверждено также с помощью ультрасонографического метода.
3. Если определенный диагноз не может быть установлен, и пациент имеет ранний недифференцированный артрит, при принятии управленческих решений следует учитывать факторы риска для развития стойкого и/или эрозивного заболевания, в том числе количество припухших суставов, реагенты острой фазы, ревматоидный фактор, антитела к циклическому цитруллинированному пептиду, данные визуализации.
4. Пациенты с риском развития постоянного артрита должны получать DMARDs так рано, насколько это возможно (в идеале в течение 3 мес), даже если они не соответствуют в полной мере классификационным критериям для воспалительных ревматических заболеваний.
5. Среди DMARDs метотрексат следует рассматривать в качестве стартового («якорного») препарата и, при отсутствии противопоказаний, – как часть первой лечебной стратегии у пациентов с риском развития постоянного заболевания.
6. НПВП являются эффективными симптоматическими средствами, но они должны использоваться в минимальной эффективной дозе в течение как можно более короткого периода после оценки желудочно-кишечного, сердечно-сосудистого и почечного рисков.
7. Системные ГК уменьшают боль, припухлость и структурную прогрессию, но ввиду кумулятивного эффекта их следует применять в самой низкой дозе, необходимой в качестве временного (менее 6 мес) дополнительного метода лечения. Вопрос о внутрисуставном введении ГК может быть рассмотрен для облегчения локальных симптомов воспаления.
8. Главной целью лечения с помощью DMARDs является достижение клинической ремиссии; регулярный мониторинг активности болезни, побочных эффектов и коморбидности должен направлять решения по выбору и изменениям в стратегии лечения для достижения этой цели.
9. Мониторинг активности болезни должен включать определение количества припухших и болезненных суставов, оценку пациентом и врачом общего состояния здоровья, скорости оседания эритроцитов и уровня С-реактивного белка (СРБ), как правило, путем применения комплексной оценки. Оценка активности артрита должна проводиться с интервалами 1 раз в 3 мес, пока цель лечения не будет достигнута.
10. Нефармакологические вмешательства, такие как динамические нагрузки и трудотерапия, могут быть рассмотрены как дополнение к медикаментозной терапии у пациентов с ранними артритами.
11. У пациентов с ранними артритами отказ от курения, уход за зубами, ­контроль массы тела, проведение вакцинации и контроль коморбидных состояний являются важной частью стратегии ведения таких больных.
12. Информирование пациента относительно болезни, ее проявлений (включая коморбидные состояния) и лечения является чрезвычайно важным. ­Образовательные программы, направленные на борьбу с болью, потерей трудоспособности, поддержание трудоспособности и социальной активности, могут быть использованы в качестве адъювантной терапии. На рисунке 3 представлен алгоритм ведения пациентов с ранними артритами.

57

Большое внимание на Конгрессе также уделялось новым препаратам и подходам к лечению наиболее распространенных ревматических заболеваний. Так, большие на­дежды связаны с внедрением нового селектив­ного ингибитора JAK1 филготиниба в терапии РА, который успешно завершил II фазу клинических испытаний. Это уже третий препарат (после тофацитиниба и барицитиниба) группы ингибиторов Янус-киназы, который успешно применяется и апробируется в лечении РА. Кроме того, проходят клинические испытания при терапии псориатического артрита два новых моноклональных антитела к ИЛ-17А – бимекизумаб
и ­иксекизумаб, которые одобрены FDA в марте 2016 г. для лечения бляшечного псориаза. Отличные результаты продемонстрированы в ходе II фазы клинических испытаний моноклонального антитела против рецепторов интерферона I типа – анифролумаба, что представляет собой новый подход в терапии системной красной волчанки, особенно при экстраренальном поражении.

Чрезвычайно интересные данные были получены в исследовании PRAIRI – одна инфузия ритуксимаба (анти-CD20 антитела) может задержать начало развития РА на срок до одного года у лиц с высоким риском возникновения этого заболевания. Для участия в исследовании был отобран 81 пациент с артралгиями, позитивными тестами на ревматоидный фактор и оба цитруллинированных белка, повышенным уровнем СРБ и признаками субклинического синовита согласно данным ультразвукового исследования/МРТ. 41 пациент получил однократную инфузию 1000 мг ритуксимаба и 40 пациентов – плацебо. Все участники получали 100 мг метилпреднизолона с целью предотвращения инфузионных реакций. Наблюдение за пациентами продолжалось 29 мес. За это время РА развился у 30 из 81 участника: у 16 пациентов (40%) в группе плацебо и у 14 пациентов (34%) в группе ­ритуксимаба. Однако в группе плацебо РА возник в среднем через 11,5 мес; в группе ритуксимаба – через 24 мес (p<0,0001). Авторы исследования полагают, что более длительная и полная блокада CD20 могла бы способствовать полному выздоровлению пациентов (Даниэль Герлаг, Великобритания).

На Конгрессе также были представлены новые совместные рекомендации EULAR/EFORT (European Federation of National Associations of Оrthopaedics and Traumatology) по профилактике и лечению остеопоротических переломов (профессор Виллем Лемс, Великобритания). Предыдущие рекомендации были опубликованы в 2004 г. Цель данных рекомендаций – объединить усилия ревматологов и травматологов по ведению пациентов с остеопорозом,  профилактике и лечению переломов. Экспертная группа состояла из 10 ортопедов-травматологов, 8 ревматологов, эпидемиолога, врача-статистика, врачей-исследователей. В результате было предложено 10 рекомендаций и последовательные шаги плана принятия решений в профилактике переломов у мужчин и женщин после 50 лет (рис. 4).

57_1

1. Пре- и периоперационное ведение. Перелом при остеопорозе должен контролироваться в контексте многопрофильной клинической системы, что гарантирует адекватную предоперационную оценку и подготовку пациентов, включая адекватную противоболевую и инфузионную терапию и хирургию в течение 48 ч.
2. Ортопедический и гериатрический уход и наблюдение. Для улучшения последствий лечения, уменьшения длительности пребывания пациента в стационаре и смертности должен осуществляться совместный ортопедо-гериатрический менеджмент, особенно у лиц пожилого/старческого возраста с переломами шейки бедренной кости. Наиболее важными состояниями и осложнениями, требующими внимания,  являются делирий, венозный тромбоэмболизм, артериальная гипертензия и нарушения питания.
3. Лечение переломов. Соответствующее лечение переломов у пожилых больных и у мультиморбидных пациентов с остеопорозом требует сбалансированных подходов в проведении оперативного и неоперативного лечения и выбора наиболее перспективного устройства фиксации.
4. Организация ухода в постпереломном периоде. Всем пациентам старше 50 лет и при перенесенных недавних переломах костей необходимо систематически проводить оценку риска последующих переломов.
5. Оценка риска последующих переломов. Следует осуществлять клиническую и инструментальную оценку переломов (FRAX, двухфотонная рентгеновская абсорбциометрия, оценка риска падений, рентгенография позвоночника).
6. Внедрение рекомендаций. Внедрение системы местной ответственности – группы специалистов, что координирует вторичную профилактику переломов между такими специалистами, как хирург, ревматолог/эндокринолог, гериатр в случае ведения пожилых пациентов с переломами бедра и другими большими переломами.
7. Реабилитация. Соответствующие реабилитационные программы должны заключаться как в раннем начале (в послеоперационном периоде) физической ­тренировки и укрепления мышц, так и в долгосрочном обучении сохранению баланса и предотвращению падений.
8. Обучение. Пациенты должны быть проинформированы о последствиях заболевания, факторах риска переломов, последующем ведении и длительности терапии.
9. Нефармакологическое лечение. Нефармакологическая терапия является важной составляющей предотвращения переломов у пациентов высокого риска; она включает адекватное потребление кальция и витамина D, прекращение курения и ограничение злоупотребления алкоголем. Адекватное потребление кальция составляет 1000-1200 мг/сут, витамина D – 800 МЕ/сут.
10. Фармакологическое лечение. Фармакологическая терапия предпочтительно включает назначение лекарственных средств, которые демонстрируют снижение риска вертебральных, невертебральных переломов и переломов бедренной кости, а также систематический мониторинг переносимости и приверженности к лечению.

Важным аспектом данных рекомендаций является их совместный характер, а также акцент на вторичной профилактике, то есть разработка подходов к ведению пациентов, которые уже перенесли остеопоротический перелом; при этом детально оговариваются проблемы общего ведения пациентов, к которому привлекаются узкие специалисты, прежде всего геронтологи, пери- и постоперационное ведение, реабилитационные программы, нефармакологическое и фармакологическое лечение.

Нестероидные противовоспалительные препараты являются одним из наиболее часто применяемых классов препаратов в мире. По различным оценкам, более 30 млн человек используют эти препараты ежедневно, и НПВП составляют 60% от всего рынка обезболивающих препаратов в США. Механизм действия НПВП включает ингибирование ферментов циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) и/или ЦОГ-2. ЦОГ-1 катализирует продукцию простагландинов, обеспечивающих различные физиологические функции; одновременно ингибирование ЦОГ-1 приводит к повышенному риску развития желудочно-кишечных кровотечений и осложнений со стороны ЖКТ в целом. ЦОГ-2-селективные НПВП были разработаны с целью минимизации негативных гастроинтестинальных эффектов, связанных с ЦОГ-блокадой. Однако, несмотря на потенциальные выгоды, применение ЦОГ-2-селективных НПВП, как предполагается, ассоциируется с более высоким риском развития сердечно-сосудистых событий.

На Конгрессе EULAR были сделаны основные акценты в связи с рациональным использованием НПВП. Во-первых, выбор препарата для долговременного контроля симп­томов должен базироваться прежде всего на безопасности и во вторую очередь – на эффективности. Для безопасного применения НПВП необходим учет индивидуальных факторов риска. Кроме гастроинтестинального и кардиоваскулярного рисков, основной акцент в отношении безопасности необходимо делать на почечном риске.

В последнее десятилетие кардиоваскулярный риск, связанный с использованием НПВП, был всесторонне проанализирован. В ходе масштабных метаанализов ­установлено, что по сравнению с плацебо риск развития основных сердечно-сосудистых событий у пациентов увеличен на 33% на фоне приема ЦОГ-2-селективных НПВП или диклофенака. Кроме того, риск сердечной недостаточности повышается в 2 раза при ­применении как селективных, так и неселективных НПВП. Механизм кардиоваскулярной токсичности, связанный с приемом НПВП, обусловлен ингибированием ­кардиопротекторного простагландина PGI 2, который генерируется с участием ЦОГ-2.Поэтому ЦОГ-2-селективные агенты характеризуются более выраженнойкардиоваскулярной токсичностью по сравнению с неселективными препаратами. Наиболее часто негативные побочные эффекты при приеме НПВП отмечаются со стороны ЖКТ. Наиболее драматичными последствиями гастроинтестинальной токсичности НПВП являются образование пептических язв, желудочно-кишечное кровотечение и перфорация. Приблизительно у 25% пациентов, принимающих НПВП, развиваются пептические язвы.

Однако риск возникновения гастроинтестинальных осложнений зависит от выбора НПВП. В метаанализах показано, что лечение такими препаратами, как целекоксиб и ибупрофен, ассоциируется с наименьшим риском развития пептических язв (относительный риск 1,5 и 1,8 соответственно), а такими препаратами, как пироксикам и кеторолак, – с наибольшим риском (7,4 и 11,5 соответственно).

Все неселективные НПВП тормозят агрегацию тромбоцитов путем ингибирования ЦОГ-1 и тромбоксана A2 (TXA2). ЦОГ-2-селективные ингибиторы не влияют на образование TXA2 и, следовательно, имеют минимальные антитромбоцитарные эффекты, сводя к минимуму риск желудочно-кишечных осложнений. Согласно рекомендациям пациенты, нуждающиеся в постоянной терапии НПВП и имеющие высокий риск развития гастроинтестинальных осложнений, должны получать гастропротекторную терапию ­(мизопростол, ингибитор протонной помпы), или же следует выбирать НПВП с наименьшим профилем токсичности или обладающий гастропротекторными свойствами (амтолметин гуацил).

Длительное применение НПВП может привести к серьезному поражению почек вследствие их прямого и опосредованного воздействия на орган. Использование НПВП может повышать артериальное давление (что делает антигипертензивные препараты менее эффективными), вызывать задержку жидкости и уменьшать функцию почек у пациентов с заболеванием почек. Установлено также, что пациенты, получающие НПВП, имеют в 3 раза больший риск развития острой почечной недостаточности, чем лица, не принимающие НПВП. Основными факторами риска развития острого повреждения почек являются анамнез сердечной недостаточности, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, количество госпитализаций/визитов к врачу в прошлом году. Использование НПВП у таких пациентов увеличивает риск развития острой почечной недостаточности в 5 раз. Риск повышается при одновременном использовании НПВП и диуретиков (ОР 11,6; 95% доверительный интервал от 4,2 до 32,2) и НПВП и блокаторов кальциевых каналов (ОР 7,8; 95% ДИ от 3,0 до 20,5). НПВП могут ослаблять действие других антигипертензивных средств и повышать уровень сывороточного креатинина и калия в сочетании с антагонистами альдостерона.

Установлено, что у пациентов с артериальной гипертензией, которые получали НПВП в течение ≥90 дней (n=10589), на 32% повышался риск развития ­хронического заболевания почек. Прием более высоких доз препаратов ассоциируется с более высоким риском поражения почек. Поэтому контроль функции почек и уровня калия должен стать рутинным у пациентов, длительно принимающих НПВП.

Учитывая гастропротекторные свойства амтолметина гуацила, а также его кардиоваскулярную и почечную безопасность, положительное влияние на метаболизм хряща, препарат следует рассматривать как удачную альтернативу традиционным НПВП для длительного лечения заболеваний опорно-двигательного аппарата, особенно у пациентов с сопутствующим поражением сердечно-­сосудистой системы, почек и печени.
Еще одной центральной темой обсуждения в ходе Конгресса, безусловно, был ОА. Ряд исследователей в своих выступлениях сделали акцент на том, что многие клинические ревматологи воспринимают ОА как «более легкое» заболевание по сравнению с РА, уделяя при этом меньше внимания оценке прогрессирования и раннему назначению базисных болезнь-модифицирующих препаратов (глюкозамина сульфата, хондроитина сульфата, неомыляемых соединений авокадо/сои, гиа­луроновой кислоты, диацереина). Одной из новинок было исследование по применению подкожного этанерцепта при ОА.

Установлено, что этанерцепт уменьшает боль и структурные повреждения у пациентов с ОА, при условии, что  заболевание является симптомным, имеются явные признаки воспаления и эрозивного повреждения (доктор Маргрит Клоппенбург, Нидерланды). В ­исследование включили 90 пациентов с ОА, которые получали подкожно этанерцепт 50 мг/нед в течение 24 нед, а затем 25 мг/нед в течение 1 года, или плацебо. В течение 1 года были зафиксированы значительно более низкие показатели боли в группе этанерцепта по сравнению с группой плацебо (средняя разница 11,8 мм по визуальной аналоговой шкале, р=0,04). С точки зрения структурного повреждения, измеренного с помощью счета GUSS, были получены существенно лучшие результаты ремоделирования кости в течение 1 года в группе этанерцепта, чем в группе плацебо (р<0,05).
ОА является чрезвычайно гетерогенным заболеванием с множеством патогенетических путей, которые в конечном итоге приводят к возникновению боли, деструкции и функциональной недостаточности суставов. Двумя наиболее важными группами патогенетических факторов являются биомеханические (повышенные нагрузки на суставы) и системные – старение, хроническое низкоуровневое воспаление и генетическая предрасположенность. Эрозивный ОА связан с активацией системных факторов, при которых воспаление может играть ведущую роль. Поэтому назначение препаратов, ориентированных на блокирование различных элементов воспалительных иммунных реакций, может рассматриваться в качестве потенциального метода лечения.

 

Источник: http://health-ua.com/stati/revmatologia/novosti-kongressa-evropeyskoy-protivorevmaticheskoy-ligi-eular-2016-v-londone-8-11-iyunya-2016-goda.html

Мирослава Кулик

Врач-терапевт, ревматолог

Facebook 

Добавить комментарий